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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 美国“搅浑水”危害亚太安全，中国如何破局？******
拜登政府上台后全力推进“印太战略”，企图拉拢地区国家共同遏制中国。“印太战略”如何威胁亚太地区的和平发展？以菲律宾为代表的东南亚国家如何看待这一战略？面对美国围堵，中国又当如何应对？
对此，中新社“东西问·中外对话”邀请“南海战略态势感知计划”主任、北京大学国际关系学院研究员胡波与菲律宾亚太协进会研究员卢西奥·布兰科·皮特洛三世展开对话。
胡波指出，美国已把所谓“印太战区”当作最主要的战区，其处于部署状态的军事资源和海空军事平台，印太地区至少占60%以上。他强调，尽管美国试图在亚洲拼凑反华联盟，但东南亚国家普遍不愿选边站，面对复杂局势，中国有信心、有能力应对挑战。
卢西奥则表示，东盟成员国担忧大国竞争可能会迫使它们选边站，它们希望通过对话缓和局势。
对话实录摘编如下：
中新社记者：美国之前提出了“印太经济框架”，这一框架是否意在抗衡中国？
胡波：美国在安全上有美日澳印“四边安全对话”等盟友体系来对抗中国，在经济上讲就是“印太经济框架”。但现在印太地区绝大部分国家跟中国的经济联系越来越强，相对而言，跟美国的经济联系在下降。
(对印太地区而言)中国是最大经济伙伴，美国是最大军火商，双方的比较优势不一样。美国的比较优势在于军事能力、盟友体系，中国的比较优势在于经济发展能力、经济辐射能力。短期内，美国改变不了(这一状态)，在印太地区也新投入、新增加不了多少资源和资金，所以“印太经济框架”吸引力有限。对菲律宾、印尼等国来说，在经济合作方面，中国依然是首要选择伙伴。
视频：【东西问·中外对话】专家：美国印太战略有多重局限来源：中国新闻网
卢西奥：中国在周边国家和全球经济当中，都扮演着重要角色。对许多域内国家来说，中国是一个庞大的邻国、一个重要的经济合作伙伴。所以，这应该就是美国“印太战略”面临的挑战。
中国的“一带一路”倡议展现出开拓者的形象，比如“健康丝绸之路”在抗疫时发挥了重大作用，为各国送去了药品和疫苗。再比如重要的“数字丝绸之路”，在亚太地区特别是在东南亚，提升了在中产阶级和年轻人群当中推行电子商务和移动商务的潜力。
美国一直在推出自己的倡议，如《跨太平洋伙伴关系协定》、“经济繁荣网络”计划等对抗中国，“印太经济框架”也属于这类尝试。它能在多大程度上取得成功，还有待观察。
中新社记者：美国为何在“印太战略”当中加入台湾问题？
胡波：美国“印太战略”的文件里明确把台湾地区当成战略“支柱”之一。这无形中把台湾问题变成了一个地区性的或者说国际化的问题。
首先，这会推高中美之间的紧张关系，也会给地区国家造成很大困扰。台湾(问题)是海峡两岸的问题，不涉及到国际问题，也不涉及到第三方。除美国和日本外，其他国家基本上认为台湾问题跟自己的关系不是很大。
近年来美国的政策确实发生了很大变化，特别是“印太战略”，触及到中国的核心利益。随着美国军事、外交、政治上的行动，台海局势越来越紧张。美国把台湾问题塞进“印太战略”当中，非常不利于地区和平稳定，是地区国家要非常警惕的一件事。
中新社记者：美国“印太战略”对南海地区形势有何影响？
胡波：“印太战略”对南海问题主要造成两方面影响，第一个是军事上的影响。美国不断强化在南海地区的军事存在，也不断强化针对中国的军事行动的频次、烈度和针对性。
美国乐于把这些军事行动政治化，它在南海的所谓“航行自由”行动以前是秘密的，现在是公开的。这样无形中会推高南海局势的紧张化，也会增大与中国擦枪走火的风险。
从政治上讲，南海和东南亚地区处于“印太战略”的中心节点，如果得不到东南亚国家支持，“印太战略”的成效可能会大打折扣。所以，美国先天地就要推动东南亚国家选边站。
东南亚国家大部分不愿选边站，但美国会千方百计地去推动，这样造成的结果是东南亚地区可能撕裂或者对立，不利于东盟在地区合作中发挥主导作用。
中新社记者：对于“印太战略”，东南亚国家的确与日本、澳大利亚的立场存在差异，如何去分析这种现象？
胡波：印太各国对“印太战略”的立场可分为两类。日本和澳大利亚是一类，韩国和东南亚国家是一类。韩国和东南亚在中美竞争中的立场趋近，都不愿选边站。但日、澳实际上已经选边站，在战略、安全层面跟美国绑在一起了。
这有传统方面的原因。当然，也有美国在背后推动。日、澳认为美国是亚太地区的“警长”，自己是“副警长”。
第二个因素跟它们对自己的定位和判断，有很大关系。日本认为自己跟中国有激烈地缘政治冲突，认为中国对它构成威胁，包括在钓鱼岛、东海甚至南海区域。
而对于澳大利亚，中国实际上与它没有任何地缘政治利益冲突。但澳大利亚过度焦虑，认为中国崛起后会损害自己的利益，这完全是臆想。
此外，韩国和大部分东南亚国家有独立自主外交的传统，但某种程度上讲，日、澳没有这方面传统。
卢西奥：我认为有两个因素，一是各国与中国的(地理)距离，一是一些国家与美国的长期联盟关系。印度尼西亚长期奉行不结盟政策，马来西亚与中国长期保持良好互利关系。但日本、澳大利亚和这些东南亚国家不同，它们与美国有着长期联盟关系。
美、日、欧等的行动、战略和政策，当然会对(亚太)地区造成影响。东盟成员国担忧，大国竞争可能会迫使它们选边站，它们希望通过对话缓和局势。
中新社记者：美国强推“印太战略”，亚洲国家如何应对形势变化？
卢西奥：东盟国家正尝试从大国竞争中找到出路，担心自己会在此过程中失去中心地位和自主权等。
因为东盟国家的地域接近性，地区局势对它们来说利害攸关。假如发生冲突，后果对任何国家来说都十分严重。
东南亚国家会非常乐意发挥作用，(推动大国)达成调和与理解，避免转向冲突。区域内国家应避免选边站，利用其集体影响力，说服大国在双边关系中建立坚固的“护栏”，加强、深化危机沟通和管控机制。
航拍南宁国际会展中心“焕”新颜，迎接东博会。俞靖 摄中新社记者：美防长奥斯汀6月在香格里拉对话会上发表推进“印太战略”的讲话，提及印太地区将是未来美国国防部的“优先战区”，如何看待这一表态？
胡波：从奥巴马时期开始，(美国)就认为中国是最大的战略竞争对手。即便现在发生了俄乌冲突，美国依然认为中国才是最“旗鼓相当、迫在眉睫的挑战”。
在这种认知下，美国各大战区力量配置、处于部署状态的海空大规模军事平台，印太地区至少占了60%或70%以上。美国其实已经把所谓“印太战区”当成了最主要战区。这两年，美国在(鼓吹)“中国威胁”的基础上，各种措施力度越来越大，包括实施“全政府战略”。
中新社记者：中国如何应对美国的围堵、压制？
胡波：首先，中国的国力发展到现在，有信心、有能力应对美国的挑战。美国说过的有些事也不一定干得成。我们要谨慎地观察，战略上要充分重视，心态上要淡定一些。
第二，怎么去做美国盟友包括伙伴国的工作？美国搞封闭、排他性小圈子，中国就反其道而行之。不论从安全上还是经济上，中国都要倡导真正的自由和开放，扎实推进“人类命运共同体”、“一带一路”倡议等，用实际行动来向地区国家证明中国才是最负责任的国家。
第三，中国要跟周边国家妥善处理相关分歧。要调低预期，不要寄望于短期内能解决这些问题。但可以跟周边国家共同努力，搁置、管控这些争议。
记者：孟湘君
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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